hyödyt Granulosyyttisiirron

”Tarvittaisiin uusi ja hyvin suunniteltu tutkimus.”

IHMISEN VERESSÄ on kolmenlaisia soluja: valkosoluja, punasoluja ja verihiutaleita. Valkosoluja on ve- 3 ren mikrolitrassa (mm = litran miljoonasosa) tavallisesti 4000-8000 kpl. Näistä yli puolet (1600- 6200) on neutrofiilejä granulosyyttejä eli ”neutrofiilejä”. Neutrofiilit syntyvät luuytimessä. Niillä on keskeinen rooli mikrobien torjunnassa – osana ihmisen immuunipuolustusta.

Neutrofiilin tärkeitä ominaisuuksia on kyky nielaista (fagosytoida) bakteereja ja hiivasieniä ja näin tappaa tunkeutujat. Neutrofiilin erityisominaisuus on kyky tunkeutua kudoksiin verisuonten seinämän läpi ja saavuttaa kudoksiin tunkeutuneet mikrobit. Neutrofiilien puute altistaa henkilön vakavillekin infektiosairauksille.

GRANULOSYYTTISIIRROT

PUNASOLUJEN SIIRTO on ollut vakiintunut hoitomuoto kuutisenkymmentä vuotta. Myös verihiutaleiden eli trombosyyttien siirrolla on ollut vakiintunut rooli eräissä vuototaipumustilantessa. Granlosyyttisiirroillekin on ollut selvä ”kliininen tilaus”. Granolyyttien puutteesta aiheutuvat infektiot johtavat hoitamattomana usein potilaan kuolemaan. Jo varhain tiedettiin, että infektiot olivat malignien veritautien tavallisin kuolinsyy.

Tarkennettakoon vielä, että granulosyyttisiirtoa ja neutrofiilisiirtoa voidaan pitää synonyymeinä, koska juuri neutrofiilit ovat keskeisessä roolissa tässä terapiamuodossa. Granulosyyttisiirto on vakiintunut termi, koska siirteissä on vain pieniä määriä muitakin granulosyyttejä kuin neutrofiilejä. Myös termiä valkosolusiirto käytetään granulosyyttosiirron synonyyminä.

Bakteeri- ja sieni-infektiot ovat olleet – ja ovat edelleenkin – pitkittyneestä ja vakavasta neutropeniasta (neutrofiilien puute veressä) kärsivien potilaiden suuri ongelma. Granulosyyttien siirto on looginen hoitomuoto ja sitä onkin käytetty yli 50 vuotta. Varhaiset siirtokokeilut eivät tuoneet yksiselitteistä tulosta saadusta hyödystä. Ongelmana oli se, että siirrettävien granulosyyttien määrä ja laatu vaihtelivat suuresti eri hoitoyksiköissä ja eri hoitokertojen välillä.

Omasta praktiikastani muistan, kuinka 1970-luvulla yritimme kerätä tarpeeksi suuria määriä neutrofiilejä potilailta, joiden veressä oli paljon toimintakykyisiä granulosyyttejä kroonisen myelooisen leukemian takia.

SIIRROISTA SAATU HYÖTY

MUISTAN HYVIN, KUINKA 1970-LUVULLA vallitsi suuri innostus granulosyyttisiirtoja kohtaan. Pidettiinpä niitä niin tärkeinä, että malignien veritautien hoito haluttiin Suomessa keskittää Helsinkiin, koska alkuvaiheessa vain siellä oli mahdollisuus ”riittävien” granulosyyttisiirtojen suorittamiseen. Maailmalla 1970- ja 1980-luvuilla suoritetut hoitokokeilut antoivat sangen vaihtelevia tuloksia, mutta vaikutelmaksi jäi, että tämä hoitomuoto voisi olla hyödyllinen.

Alkuinnostuksen jälkeen granulosyyttisiirrot ”menivät pois muodista” ja niitä käytettiin harvoin. Tähän oli syinä mm. antibioottihoitojen kehittyminen ja granulosyyttisiirtojen hoitokomplikaatiot, joista mainittakoon keuhko-ongelmat ja sytomegalovirusinfektion siirtyminen potilaaseen valkosolujen välityksellä. Hoitomuoto ei muutenkaan saanut varauksetonta kannatusta, sillä kliiniset tulokset olivat usein kyseenalaiset.

Osasyynä mitä ilmeisimmin oli siirteen riittämätön granulosyyttimäärä. Tehon riippuvuus solumäärästä tuli esiin yksittäisistä potilastapauksista, kliinisistä kokeilusarjoista ja varhaisista kontrolloiduista potilastutkimuksista. Samaan suuntaan viittasivat eläinkokeet.

Keskeinen kysymys oli riittävän granulosyyttimäärän saanti ja solujen toiminnan säilyttäminen siirteissä. Riittäväksi ajateltu granulosyyttimäärä voitiin kerätä 30- 40 verenluovuttajan juuri luovutetusta verestä. Tämä oli 1970-luvun Suomessa mahdollista vain SPR:n Veripalvelun keskuslaboratoriossa Helsingissä. Toinen mahdollisuus oli kerätä solut ns. filtraatiolaitteella, jolloin yhden luovuttajan veri voitiin kierrättää laitteen läpi useaan kertaan ja näin saada yhteen siirtoon tarvittava määrä soluja. Laitteet tulivat kaikkiin yliopistosairaaloihin 1970-luvulla.

Valkosolusaaliit paranivat huomattavasti, kun 1990-luvulla markkinoille tuli granulosyyttien kasvua edistävä tekijä, aluksi kauppanimelle ”Neupogen”. Toisaalta tämä lääke vähensi granulosyyttisiirtojen tarvetta, koska se melko tehokkaasti elvytti myös terveen solutuotannon leukemian ja solunsalpaajien lamauttamassa luuytimessä.

Suurten (”riittävien”) granulosyyttimäärien siirtämisestä saatu hyöty on kuitenkin jäänyt sekin viitteelliseksi. Yli 25 havainnoivaa tutkimusta eivät ole antanut riittävää selvyyttä siirtojen hyödystä. Eroja ei myöskään todettu, kun jälkikäteen arvioitiin suuria sytostaattiannoksia saaneiden veritautipotilaiden infektioita tai selviämistä, saivatpa he sitten granulosyyttisiirtoja tai eivät (Hübel K ym. Transfusion, 42, 1414-21, 2002). Samaan tulokseen on tullut kaksi julkaistua kaksoissokkotutkimusta (Seidel MG ym. Bone Marrow Transplant. 42, 679-684, 2008; Price TH ym. Blood, 126, 2153-61, 2015).

POHDINTAA

GRANULOSYYTTIEN KÄYTTÖ vakavan neutropenian hoidossa hakee edelleen uomiaan. 1970-luvun pioneerivaiheen siirrot tuskin vähensivät infektion vakavuutta, ja missään ei ole osoitettu, että ne olisivat parantaneet potilaan selviämistä taustasairaudestaan. Juuri tällöin lienen ollut itsekin mukana medisiinan harhapoluilla voimakkaan alkuinnostuksen vallitessa.

Nykyään käytettävien suurempien granulosyyttimäärien osalta tilanne on auki. Tähänastiset kunnolla suunnitellut kliiniset hoitokokeet eivät ole antaneet selvää vastausta saaduista hyödyistä. Kaksi tärkeintä koesarjaa on jäänyt monessa suhteessa puutteellisiksi. Tarvittaisiin vielä uusi ja hyvin suunniteltu tutkimus, jolla granulosyyttisiirtojen tehoa selviteltäisiin. Tarkistin yhdysvaltalaisista ja eurooppalaisista rekistereistä, että tällaista tutkimusta ei ole näköpiirissä. Ilmeisesti sen menestyksekäs toteuttaminen olisi ylivoimaista.

Kliinikoiden tulee tehdä hoitopäätöksensä nykytiedon valossa. Näissä yrityksissä tulee käyttää riittävän suuria ja laadukkaita solusiirteitä. Granulosyyttien talteenotosta ja terapiassa käytetyistä annoksista onkin hyviä suosituksia. Kliininen käyttö toivottavasti tarkentuu hiljalleen vuosien varrella, sillä epävarmuustekijät ovat hyvin tiedossa.

Muista Nils Mustelinin

rahastoa

Rahaston tili: IBAN:

FI07 40552 9201 08216