Ajatuksia kirjoituksesta ”Lääketeollisuus – huuhaata tieteen helmoissa”

SUSSA BJÖRKHOLM esitteli Skeptikossa 4/2021 (s. 12–18) ongelmia, jotka koskevat lääketeollisuutta, siihen kohdistuvaa viranomaisvalvontaa ja lääkkeiden käyttöä. Yritän entisenä lääkeaineiden tutkijana, farmakologian opettajana ja lääkevalvontaviranomaisen edustajana (Lääkelaitoksen/Fimean ylilääkäri ajalla 1993–2014) antaa aiheesta lisävalaisua.

ME-TOO-LÄÄKKEET

MONET UUDET LÄÄKEAINEET ovat molekyylirakenteeltaan sukua hoitokäytössä jo oleville aineille. Tällaisten uutuuksien nimitys me-too-lääke tulkitaan usein niin, että tehdas on muuttanut alkuperäisen lääkeaineen rakennetta vain saadakseen osan markkinointikakusta ilman, että lääke toisi uutta hoidollista arvoa.

Me-too-lääke voi olla myös tulos tilanteesta, jossa kilpailevat lääketehtaat ovat kukin tahollaan alkaneet kehittää äskettäin löydettyyn elimistön säätelymekanismiin, reseptoriin tai entsyymiin vaikuttavia lääkeaineita. Aikanaan niistä yksi saa myyntiluvan ensimmäisenä, ja muita pidetään vähäarvoisempina me-too-lääkkeinä. Kuitenkin jokaisen kehittämiseen on investoitu yhtä paljon.

Tuollaisella lääkekehityksellä on etunsa, vaikka metoo-lääkkeitä ei voikaan pitää uusina ja mullistavina. Usein ne tuovat pieniä kehitysaskeleita: joku tulokkaista osoittautuu ensimmäistä paremmin siedetyksi hitaasti ilmenevien haittojen suhteen, joku on parempi esim. harvemman ottotiheyden tai helpomman antotavan ansiosta jne.

Lääkevalvontaviranomaiset halusivat jo 1990-luvulla uutta lääkeainetta sisältävän lääkevalmisteen myyntiluvan myönnön edellytykseksi lumelääkettä paremman tehon lisäksi myös tuloksen vertailututkimuksesta vakiintuneessa käytössä olevaan lääkkeeseen, jos sellainen on olemassa.

Lääketeollisuus vastusti, eikä vaatimus tuolloin mennyt läpi. Tuollaisia vertailuja kuitenkin tehtiin jo silloin ja tehdään yhä. Niiden tulokset antavat käsitystä uuden lääkkeen hoitotehon kliinisestä merkitsevyydestä. Nuo tiedot pitäisi saada nykyistä paremmin myös käytännön lääkäreille.

Lääkekorvauksista päätettäessä laki vaatii ottamaan huomioon myös hoitovaihtoehtojen vaikuttavuutta ja hintaa koskevat tiedot. En kuitenkaan laittaisi uuden lääkeaineen myyntiluvan edellytykseksi paremmuutta parhaaseen käytössä olevaan lääkkeeseen nähden. Paras voi olla hyvän vihollinen: vaatimus paremmuudesta tekisi uusien lääkeaineiden kehitystyöstä taloudellisesti liian riskaabelia, ja lääketeollisuuden keskittyminen luultavasti kiihtyisi. Samalla menetettäisiin em. pienten kehitysaskelten vaikutus.

ME-AGAIN-LÄÄKKEET

MYÖSKÄÄN UUSIEN KÄYTTÖTARKOITUSTEN etsiminen jo käytössä oleville lääkeaineille (”me-again-lääkkeille”) ei ole vain pyrkimystä lisätä myyntiä. Usein se on tutkijalähtöistä kehitystä, joka perustuu havaintoihin käytännön potilastyöstä.

On potilaiden etu, kun vanhoille lääkeaineille osoitetaan asianmukaisilla tutkimuksilla uusia käyttöaiheita. Kyseisten lääkeaineiden ominaisuudet tunnetaan hyvin, joten niitä osataan käyttää turvallisesti. Lisäksi patenttisuojasta vapautuneet lääkeaineet ovat uusia lääkeaineita halvempia.

Tutkimusnäytön perusteella on mahdollista hakea myyntilupaan maininta uudesta käyttötarkoituksesta. Samaa vaikuttavaa ainetta sisältävät geneeriset kopiovalmisteet eivät sitä heti saa, mutta silti niitä saatetaan käyttää myös uuteen käyttötarkoitukseen. Siksi lääkkeen myyntiluvan haltijalle investointi uuteen käyttötarkoitukseen ei aina ole kannattavaa.

TUNNUSTAMISMENETTELY

TUNNUSTAMISMENETTELYÄ VOIDAAN KÄYTTÄÄ, kun yksi EU-jäsenmaa (ns. viitejäsenmaa) on todennut lääkevalmisteen farmaseuttisen laadun ja hoidollisen hyötyhaittasuhteen riittävän hyväksi ja myöntänyt myyntiluvan. Muut jäsenmaat voivat myöntää (”tunnustaa”) kansallisen myyntiluvan tuon arvioinnin perusteella ja säästää resurssejaan muihin tarpeisiin.

Björkholm kirjoittaa tunnustamismenettelyn olevan lääkefirmojen kilpailutettavissa: jos kansallinen lääkevirasto on liian kriittinen, lääketeollisuus ei ota sitä viitejäsenmaaksi ja hakemusmaksut jäävät saamatta. Siksi virastojen on paras ymmärtää ”asiakaspalvelun päälle” ja myöntää kansalliset myyntiluvat löysin perustein.

Olin ajalla 1996–2003 jäsen Euroopan lääkevirastossa (EMEA, nykyisin EMA) toimineessa tunnustamismenettelyn edistämisryhmässä (MRFG). Björkholmin kuvaamaa ongelmaa ei ilmennyt, vaikka löysästi myönnettyjä myyntilupia jäsenmaissa onkin. Nuo luvat on myönnetty kauan sitten tuolloin voimassa olleiden vaatimusten mukaan. Vanhoja lupia ei yleensä edes tuotu menettelyyn, koska lääkefirmat tiesivät, ettei myyntilupaa tunnusteta. Kriittisyys ei ole vain viitejäsenmaasta kiinni, sillä osallistuvat jäsenmaat eivät hyväksy mitä tahansa.

Suomi sai vuosituhannen vaihteessa suuren suosion viitejäsenmaana. Tärkein syy siihen oli Lääkelaitoksen pitäytyminen direktiivin mukaisissa määräajoissa. Monissa muissa EU-maissa seitsemän kuukauden käsittelyaika ylittyi jopa moninkertaisesti. Se aika on lääkeyrityksille kallista.

Hakemusmaksuja tuli Suomelle paljon, mutta ne menivät valtion budjettiin. Lääkelaitoksen työkuormitus kasvoi kestämättömäksi, eikä lisäresursseja saatu. Asiantuntijoita lähti muihin töihin, mutta se on toinen tarina.

KESKITETTY MENETTELY

UUSIA LÄÄKEAINEITA sisältävien lääkevalmisteiden myyntiluvat ja käytössä olevien lääkevalmisteiden myyntilupien merkitykselliset muutokset arvioidaan keskitetyssä menettelyssä, jota hoitaa EMA:n ihmislääkekomitea (CHMP). Siinä on mukana tieteellisesti pätevä edustaja jokaisesta EU- ja EEA/EFTA-maasta sekä lisäksi muita asiantuntijajäseniä.

Koko CHMP-raati osallistuu myyntilupahakemusten käsittelyyn, joka on hyvin perusteellinen ja myyntiluvan hakijalle tiukka. Sitä se on myös viranomaisille; Björkholmin kuvaus “Hakemuksen käsittelijäksi valitaan kaksi henkilöä, raportoija ja rinnakkaisraportoija” antaa prosessista väärän kuvan.

Raportoija ja rinnakkaisraportoija kokoavat jäsenmaidensa lääkevalvontavirastossa asiantuntijoista ryhmän, joka keskittyy useiksi kuukausiksi arvioimaan toimitettua tutkimustietoa. Arvioijat eivät ”vietä aikaa yrityksen kanssa ennen varsinaisen käsittelyajan alkamista”, eikä arviointi rajoitu pelkästään kliinisten kokeiden tuloksiin.

Erikseen ovat farmaseuttisen laadun arvioijat, prekliinisen farmakologian ja toksikologian arvioijat, farmakokinetiikan arvioijat, kliinisen tehon ja turvallisuuden arvioijat ja tilastotieteen asiantuntijat. Arvioinnista syntyvän raporttikokonaisuuden (+ rinnakkaisraportoijan vastaavan) perusteella CHMP esittää hakijafirmalle kysymyksiä.

Tieteelliselle neuvonnalle on oma järjestelmänsä, eivätkä neuvontaa anna raportoijat eivätkä rinnakkaisraportoijat. Tärkeintä on neuvonta ennen myyntiluvan hakemista, eli lääkeaineen ja -valmisteen tutkimusvaiheissa.

Neuvonnan hakijoille korostetaan, että neuvonta ei ole lupaus myyntiluvasta, vaan tutkimusten tulokset ratkaisevat. Oli neuvontaa saatu tai ei, kaikista uusista lääkeaineista ei jätetä myyntilupahakemusta, eivätkä myyntilupahakemukset aina johda myyntiluvan saamiseen.

KLIINISET TUTKIMUKSET

1990-LUVULLA kiinnitettiin huomiota siihen, että tieteellisissä lehdissä julkaistiin raportteja vain kiinnostavia tuloksia tuottaneista lääketutkimuksista. Ns. nollatutkimukset, joissa uusi lääkeaine ei ollut osoittautunut lumelääkettä tai käyttöön vakiintunutta lääkeainetta paremmaksi, eivät päässeet julkisuuteen. Tämä vääristi käsitystä uusien lääkeaineiden arvosta.

Samoin oli epäilyksiä, että myyntilupahakemukseen oli joskus valittu vain tehoa ja turvallisuutta osoittavien tutkimusten tulokset ja jätetty pois tutkimukset, joiden tulokset eivät puoltaneet myyntiluvan myöntämistä. Tosin näkemissäni myyntilupahakemuksissa, joita oli 21-vuotisen arvioijaurani aikana satoja, oli myös raportteja tutkimuksista, joissa oli saatu nollatuloksia.

Epäilemättä on myös tutkimustuloksia, joiden mukaan uusi lääkeaine on huonompi kuin jo käytössä oleva lääke. Sellaisille uutuuksille ei myyntilupaa haeta. Suurin osa uusista lääkeaineista, joilla on lupaava vaikutusmekanismi, ei tutkimuksissa osoittaudu kliiniseen käyttöön kelpaaviksi, joten ne jäävät laboratorioiden arkistoihin.

Kliinisiä tutkimuksia valvotaan nykyisin niin, että tuloksia on vaikea piilottaa. Tutkimusta ei saa edes aloittaa, ennen kuin riippumaton tutkimuseettinen toimikunta on arvioinut tutkimussuunnitelman ja muut tutkimukselle olennaiset seikat ja puoltanut tutkimuksen toteuttamista. Tutkimuksesta on toimitettava toimikunnalle väliraportit ja loppuraportti.

Vuodesta 2004 alkaen olen Pohjois-Savon sairaanhoitopiirin tutkimuseettisen toimikunnan jäsenenä nähnyt Itä-Suomen aluetta koskevat kliinisten lääketutkimusten suunnitelmat ja arvioinut ja esitellyt niistä suuren osan toimikunnalle. Lääkeyritysten ja niitä palvelevien sopimustutkimuslaitosten (CRO eli Contract Research Organization) toimittamat lausuntohakemukset ovat tasoltaan ykkösluokkaa.

Lääketutkimusten rakenne on yleensä tieteellisen ”kultaisen standardin” mukainen eli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vertaileva tutkimus. Kalliista tutkimuksista yritetään saada mahdollisimman paljon tietoa, joten mitattavia muuttujia ja niiden yhdistelmiä on runsaasti. Tutkimusraportin arvioijien vaativa tehtävä on selvittää, mikä tulospaljoudessa on relevanttia.

Erityisesti parin viime vuosikymmenen aikana on alettu vaatia tuloksia hoidon kannalta mahdollisimman merkityksellisistä päätemuuttujista. Aina ei kuitenkaan voida edellyttää näyttöä hyötyvaikutuksesta ns. kovaan päätemuuttujaan, kuten elinajan pituuteen.

MITÄ TILALLE?

SUSSA BJÖRKHOLMIN kirjoituksen perusteella lääketeollisuus ja sen viranomaisvalvonta – ainakin Euroopan unionissa (EMA) ja Amerikan Yhdysvalloissa (FDA) – ovat epäonnistuneet: ”Nykyisessä järjestelmässä lääketeollisuuden toiminta kokonaisuutena on hyödyllistä vain alan yritysjohdolle ja omistajille, ei potilaille, ei yhteiskunnalle”.

Lisäksi tiedetään, että lääkkeet, varsinkin uutta vaikuttavaa ainetta sisältävät ja harvinaisiin sairauksiin tarkoitetut, ovat kalliita ja että niillä on haittavaikutuksia. Niinpä asiakokonaisuutta tuntematon lukija saattaa päätellä, että lääketeollisuus pitää kieltää. Samalla jäisivät lääkevalvontavirastot tarpeettomiksi, joten verorahoja säästettäisiin ja voitaisiin vaikkapa keventää liikennepolttoaineiden verotusta.

Mitä tilalle? Homeopatia ei saa Björkholmilta tukea, joten tuskin hän puoltaa myöskään sellaista vapautta, joka vallitsee lääkkeitä muistuttavien ”luontaistuotteiden” eli lisäravinteiden tuotannossa ja kaupassa. Siellä ei tarvita myyntilupia ja hinnoittelu on riippumaton osoitetusta terveyshyödystä.

Parempaa mallia lääketuotannolle ja sen valvonnalle ei löydy esim. Intiasta, Japanista tai Kiinasta. Neuvostoliiton lääketeollisuuden perintö on niin huono, että se haittaa yhä lääkehoidon toteuttamista Venäjällä. Unkarissa kehitettiin uusia lääkeaineita, mutta kaikkiaan lääkekehitys jäi suunnitelmatalouden maissa heikoksi.

VALVONNAN VAIHEITA JA VAIKEUTTA

KÄSITYKSENI LÄÄKEALAN VALVONNAN – varsinkin eurooppalaisen – kehityksestä on myönteisempi kuin Björkholmin. Ratkaisevaksi ajankohdaksi asettuu 1950-luvun loppu talidomidikatastrofeineen. Se antoi lopullisen sysäyksen päättää, että lääkevalmisteiden myynti on kielletty. Kielto voidaan kumota vain lääkevalvontaviranomaisen antamalla myyntiluvalla.

Myyntiluvalle määriteltiin erityiset edellytykset erityisesti turvallisuutta, myöhemmin myös tehoa koskevan tutkimusnäytön suhteen. Vaatimukset ovat lääketieteen edistymisen myötä kiristyneet, Euroopassa ja Amerikan Yhdysvalloissa käsitykseni mukaan ensin. Euroopan unionin lääkevirasto EMEA:n perustaminen vuonna 1995 oli yksi kehitysaskel entistä tarkempaan lääkevalvontaan.

Kokemukseni niin EMEA:sta kuin muualtakin on, että kun kootaan suuri joukko ihmisiä päättämään asioista, työ muuttuu perusteellisemmaksi ja mahdollisuudet lahjontaan ja muuhun epäasialliseen vaikuttamiseen vähenevät. Asioiden käsittely myös hidastuu ja asiakkaiden kannalta monimutkaistuu. Siitä lääketeollisuus on jaksanut valittaa.

Valitusta virastovalvonnan aiheuttamasta työstä ovat esittäneet myös yliopistotutkijat. Pelkkä tutkimuseettisen toimikunnan lausunnon hakeminen on käynyt joillekin liian vaikeaksi, enkä sitä ihmettele. Uuden lääkkeen kehittäminen ja myyntiluvan saaminen lääkkeelle on nykyisin niin monimutkaista ja kallista, että siihen pystyy vain ”big pharma”, eivät enää pienet yritykset eivätkä yliopistojen tutkijaryhmät. Hyvää tarkoittavalla valvonnalla on myös haittansa.

SUURIA ODOTUKSIA

BJÖRKHOLM PAINOTTAA, että hänen kritiikkinsä ei kohdistu lääketeollisuuteen vaan poliittisiin päättäjiin. Useimmat poliitikot ovat lääkkeiden suhteen maallikkoja. Lääkkeitä koskevien maallikkokäsitysten pohjana on usein ajatus, että hyvä lääke tekee pelkästään hyvää ja parantaa taudin. Jos lääkkeellä on haittavaikutuksia, se tuntuu petokselta. Olen kuullut akateemisesti koulutetunkin ihmisen sanovan, että myyntilupa tulisi antaa lääkkeelle vain, jos haittavaikutuksia ei ole.

Epärealistisen suuret odotukset saattavat olla taustalla myös Björkholmin mainitseman Prescrire-julkaisun väitteelle, että Ranskassa vuosina 2011–2020 markkinoille tulleista lääkkeistä vain 1,6 % oli selvästi hyödyllisiä, ja 15 % oli selvästi haitallisia. Ammatikseen lääkkeitä tutkivalle tuollaiset lukemat ovat järjettömiä, koska kaikilla lääkkeillä on haittavaikutuksia, ja niiden merkitys hyötyhaittasuhteen arviointiin riippuu monesta asiasta.

Lääkehoitoon kohdistuva lapsenomainen ajattelu luo pohjaa vastustukselle, joka kohdistuu rokotuksiin ja muihin lääkkeisiin. Ainakin jotkut vastustajista ottavat tilalle lisäravinteita, epämääräisiä rohdoksia ja hopeavesiä. Pelkään, että Björkholmin katsauskirjoituksen yksipuolisuus on omiaan tukemaan tuollaista.

Edellä esittämästäni huolimatta pidän Sussa Björkholmin laajaa katsausta tarpeellisena. Parempaan on pyrittävä niin lääketeollisuudessa ja -kaupassa kuin lääkkeiden viranomaisvalvonnassa ja politiikassakin.

Muistetaan kuitenkin, että mitä hyvää lääkekehitys on viime vuosikymmeninä tuottanut, ja pääasiassa yhdysvaltalaisin ja eurooppalaisin voimin. Lääkkeitä on kehitetty harvinaissairauksiin, vaikka markkinat ovat niiden piirissä pienet. Jos lapsi sairastuu vaikkapa leukemiaan, yhdeksän potilasta kymmenestä saadaan parannetuksi. HIV-potilaat elävät sairastumatta immuunikatoon, josta alkuun näytti tulevan armotta tappava pandemia. Esimerkkejä edistyksestä riittää, tuoreimpina rokotteet ja muut lääkkeet SARS-CoV-2-virusta vastaan.

Edistyksellä on ollut kova hinta, mutta jotta suhteellisuuden taju säilyisi, lainaan lopuksi terveystaloustieteen edustajien tekstiä: ”Terveydenhuollossa käytettävistä menetelmistä lääkkeet ovat huolellisimmin ja tarkimmin arvioituja. Muista käyttöön otettavista menetelmistä ei tehdä yhtä järjestelmällisesti vastaavanlaajuisia taloudellisia tai hyöty-haitta-arvioita.” (Blom M. ja Anttila V.-J.: Lääkehoitojen taloudellisella arvioinnilla on vakiintunut osa päätöksenteossa. Suom. Lääkäril. 7-8: 280–282, 2022).

kirjoittaja On Farmakologian Ja Kliinisen farmakologian Dosentti. Ei Sidonnaisuuksia lääkevalvontaviranomaisiin Eikä Teollisuuteen.